Genetic association study of exfoliation syndrome identifies a protective rare variant at LOXL1 and five new susceptibility loci

Aung, T.; Ozaki, M.; Lee, M. C.; Schlotzer-Schrehardt, U.; Thorleifsson, G.; Mizoguchi, T.; Igo, R. P.; Haripriya, A.; Williams, S. E.; Astakhov, Y. S.; Orr, A. C.; Burdon, K. P.; Nakano, S.; Mori, K.; Abu-Amero, K.; Hauser, M.; Li, Z.; Prakadeeswari, G.; Bailey, J. N. C.; Cherecheanu, A. P.; Kang, J. H.; Nelson, S.; Hayashi, K.; Manabe, S. -I.; Kazama, S.; Zarnowski, T.; Inoue, K.; Irkec, M.; Coca-Prados, M.; Sugiyama, K.; Jarvela, I.; Schlottmann, P.; Lerner, S. F.; Lamari, H.; Nilgun, Y.; Bikbov, M.; Park, K. H.; Cha, S. C.; Yamashiro, K.; Zenteno, J. C.; Jonas, J. B.; Kumar, R. S.; Perera, S. A.; Chan, A. S. Y.; Kobakhidze, N.; George, R.; Vijaya, L.; Do, T.; Edward, D. P.; De Juan Marcos, L.; Pakravan, M.; Moghimi, S.; Ideta, R.; Bach-Holm, D.; Kappelgaard, P.; Wirostko, B.; Thomas, S.; Gaston, D.; Bedard, K.; Greer, W. L.; Yang, Z.; Chen, X.; Huang, L.; Sang, J.; Jia, H.; Jia, L.; Qiao, C.; Zhang, H.; Liu, X.; Zhao, B.; Wang, Y. -X.; Xu, L.; Leruez, S.; Reynier, P.; Chichua, G.; Tabagari, S.; Uebe, S.; Zenkel, M.; Berner, D.; Mossbock, G.; Weisschuh, N.; Hoja, U.; Welge-Luessen, U. -C.; Mardin, C.; Founti, P.; Chatzikyriakidou, A.; Pappas, T.; Anastasopoulos, E.; Lambropoulos, A.; Ghosh, A.; Shetty, R.; Porporato, N.; Saravanan, V.; Venkatesh, R.; Shivkumar, C.; Kalpana, N.; Sarangapani, S.; Kanavi, M. R.; Beni, A. N.; Yazdani, S.; Lashay, A.; Naderifar, H.; Khatibi, N.; Fea, A.; Lavia, C.; Dallorto, L.; Rolle, T.; Frezzotti, P.; Paoli, D.; Salvi, E.; Manunta, P.; Mori, Y.; Miyata, K.; Higashide, T.; Chihara, E.; Ishiko, S.; Yoshida, A.; Yanagi, M.; Kiuchi, Y.; Ohashi, T.; Sakurai, T.; Sugimoto, T.; Chuman, H.; Aihara, M.; Inatani, M.; Miyake, M.; Gotoh, N.; Matsuda, F.; Yoshimura, N.; Ikeda, Y.; Ueno, M.; Sotozono, C.; Jeoung, J. W.; Sagong, M.; Park, K. H.; Ahn, J.; Cruz-Aguilar, M.; Ezzouhairi, S. M.; Rafei, A.; Chong, Y. F.; X. Y., Ng; Goh, S. R.; Chen, Y.; Yong, V. H. K.; Khan, M. I.; Olawoye, O. O.; Ashaye, A. O.; Ugbede, I.; Onakoya, A.; Kizor-Akaraiwe, N.; Teekhasaenee, C.; Suwan, Y.; Supakontanasan, W.; Okeke, S.; Uche, N. J.; Asimadu, I.; Ayub, H.; Akhtar, F.; Kosior-Jarecka, E.; Lukasik, U.; Lischinsky, I.; Castro, V.; Grossmann, R. P.; Megevand, G. S.; Roy, S.; Dervan, E.; Silke, E.; Rao, A.; Sahay, P.; Fornero, P.; Cuello, O.; Sivori, D.; Zompa, T.; Mills, R. A.; Souzeau, E.; Mitchell, P.; Wang, J. J.; Hewitt, A. W.; Coote, M.; Crowston, J. G.; Astakhov, S. Y.; Akopov, E. L.; Emelyanov, A.; Vysochinskaya, V.; Kazakbaeva, G.; Fayzrakhmanov, R.; Al-Obeidan, S. A.; Owaidhah, O.; Aljasim, L. A.; Chowbay, B.; Foo, J. N.; Soh, R. Q.; Sim, K. S.; Xie, Z.; Cheong, A. W. O.; Mok, S. Q.; Soo, H. M.; Chen, X. Y.; Peh, S. Q.; Heng, K. K.; Husain, R.; S. -L., Ho; Hillmer, A. M.; Cheng, C. -Y.; Escudero-Dominguez, F. A.; Gonzalez-Sarmiento, R.; Martinon-Torres, F.; Salas, A.; Pathanapitoon, K.; Hansapinyo, L.; Wanichwecharugruang, B.; Kitnarong, N.; Sakuntabhai, A.; Nguyn, H. X.; Nguyn, G. T. T.; Nguyn, T. V.; Zenz, W.; Binder, A.; Klobassa, D. S.; Hibberd, M. L.; Davila, S.; Herms, S.; Nothen, M. M.; Moebus, S.; Rautenbach, R. M.; Ziskind, A.; Carmichael, T. R.; Ramsay, M.; Alvarez, L.; Garcia, M.; Gonzalez-Iglesias, H.; Rodriguez-Calvo, P. P.; Cueto, L. F. -V.; Oguz, C.; Tamcelik, N.; Atalay, E.; Batu, B.; Aktas, D.; Kaslm, B.; Wilson, M. R.; Coleman, A. L.; Liu, Y.; Challa, P.; Herndon, L.; Kuchtey, R. W.; Kuchtey, J.; Curtin, K.; Chaya, C. J.; Crandall, A.; Zangwill, L. M.; Wong, T. Y.; Nakano, M.; Kinoshita, S.; Den Hollander, A. I.; Vesti, E.; Fingert, J. H.; Lee, R. K.; Sit, A. J.; Shingleton, B. J.; Wang, N.; Cusi, D.; Qamar, R.; Kraft, P.; Pericak-Vance, M. A.; Raychaudhuri, S.; Heegaard, S.; Kivela, T.; Reis, A.; Kruse, F. E.; Weinreb, R. N.; Pasquale, L. R.; Haines, J. L.; Thorsteinsdottir, U.; Jonasson, F.; Allingham, R. R.; Milea, D.; Ritch, R.; Kubota, T.; Tashiro, K.; Vithana, E. N.; Micheal, S.; Topouzis, F.; Craig, J. E.; Dubina, M.; Sundaresan, P.; Stefansson, K.; Wiggs, J. L.; Pasutto, F.; Khor, C. C.

doi:10.1038/ng.3875

Exfoliation syndrome (XFS) is the most common known risk factor for secondary glaucoma and a major cause of blindness worldwide. Variants in two genes, LOXL1 and CACNA1A, have previously been associated with XFS. To further elucidate the genetic basis of XFS, we collected a global sample of XFS cases to refine the association at LOXL1, which previously showed inconsistent results across populations, and to identify new variants associated with XFS. We identified a rare protective allele at LOXL1 (p.Phe407, odds ratio (OR) = 25, P = 2.9 × 10-14) through deep resequencing of XFS cases and controls from nine countries. A genome-wide association study (GWAS) of XFS cases and controls from 24 countries followed by replication in 18 countries identified seven genome-wide significant loci (P < 5 × 10-8). We identified association signals at 13q12 (POMP), 11q23.3 (TMEM136), 6p21 (AGPAT1), 3p24 (RBMS3) and 5q23 (near SEMA6A). These findings provide biological insights into the pathology of XFS and highlight a potential role for naturally occurring rare LOXL1 variants in disease biology. © 2017 Nature America, Inc., part of Springer Nature. All rights reserved.

Aung, T., Ozaki, M., Lee, M.C., Schlotzer-Schrehardt, U., Thorleifsson, G., Mizoguchi, T., et al. (2017). Genetic association study of exfoliation syndrome identifies a protective rare variant at LOXL1 and five new susceptibility loci. NATURE GENETICS, 49(7), 993-1004 [10.1038/ng.3875].