FALLIMENTO VIROLOGICO PRECOCE CON SELEZIONE RAPIDA DI FARMACORESISTENZA IN UN PAZIENTE CON HCV GENOTIPO 1, TRATTATO CON PEGINTERFERON, RIBAVIRINA E TELAPREVIR

Premessa: Obiettivo della terapia per HCV è ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR), definita da HCVRNA non rilevabile a 24 settimane dalla fine del trattamento. Nelle infezioni da genotipo 1 l’impiego di antivirali diretti come telaprevir e boceprevir, in associazione con Peginterferon (Peg-IFN) e ribavirina (RBV), determina un significativo incremento di SVR nei pazienti naive e nei pretrattati con duplice terapia. Obiettivo: Descrivere un caso di fallimento precoce alla triplice terapia e selezione di farmacoresistenza e le indagini per verificare i fattori favorenti. Risultati: Si tratta di un uomo, romeno, di 56 anni, HCV+ noto dal 2009, genotipo 1b, IL28B CT, fibrosi epatica F4 (Fibroscan 21,5 kPa), negativo per HIV, con pregressa HBV, senza fattori di rischio noti. Il paziente è sovrappeso (BMI 26 kg/m2), fumatore, dislipidemico, insulinoresistente, con pregressa TBC polmonare. Nell’ottobre 2010 aveva intrapreso terapia con Peg-IFN α-2a 180 mcg s.c. a settimana e RBV 600 mg BID ottenendo una EVR dopo 12 settimane, ma il trattamento era stato interrotto dopo 8 mesi per breakthrough virologico, nonostante la completa aderenza. Ha intrapreso trattamento con Peg-IFN α-2a 180 mcg s.c. a settimana, RBV 600 mg BID e telaprevir 750 mg TID (al basale HCVRNA 571500 IU/ml, ALT 107 UI/l), con ottima tollerabilità bioumorale e soggettiva ed ha necessitato di minime dosi di lorazepam per insonnia. A 4 settimane è stata conseguita una risposta virologica parziale (739 IU/ml). La terapia anti-HCV è stata sospesa alla settimana 9 per breakthrough virologico (72907 IU/ml alla settimana 8, 120000 IU/ml alla 9), nonostante la completa aderenza riferita. Il sequenziamento della regione NS3 alla settimana 8 ha evidenzato la mutazione A156V ed a 9 settimane ha mostrato un accumulo di mutazioni, T54S e A156F/S/V, che denotano resistenza ai PI lineari, ma anche ai macrociclici quali simeprevir. HCVRNA alla settimana 2, dosato retrospettivamente, era 70 IU/ml. Il sequenziamento dopo 17 settimane dalla sospensione della terapia non ha documentato mutazioni. Il dosaggio delle concentrazioni di valle nel plasma a 2, 4, 8 e 9 settimane di terapia è risultato ai limiti inferiori per il telaprevir (900-1400 ng/ml) e nettamente inferiore ai livelli considerati efficaci per la RBV (100-1900 ng/ml). Conclusione: Il caso è paradigmatico per il rischio di rapida selezione di varianti farmacoresistenti con resistenza crociata anche a PI di nuova generazione che può verificarsi in alcuni soggetti predisposti. Una viremia a 4 settimane in ascesa rispetto alle 2 settimane rappresenta una deroga all’attuale soglia viremica di stopping rule. Il paziente presentava una predisposizione individuale ad una minore risposta alla terapia interferonica oltre che verosimilmente ad un assorbimento subottimale dei farmaci. La rapida disponibilità dei dati di andamento della viremia in corso di terapia, anche a 2 settimane e, forse, il TDM dei farmaci possono migliorare il monitoraggio dei pazienti in terapia triplice anti-HCV.