Molecular characterization of the differential outcome of Rai modulation in astrocytes and T lymphocytes leading to context-specific cellular dysfunction

Gli adattatori molecolari sono proteine implicate nella regolazione delle risposte cellulari a particolari stimoli ambientali che, a seconda del contesto e del tipo cellulare, possono essere coinvolte in differenti vie di segnalazione. In questo contesto, l’adattatore molecolare Rai risulta molto interessante in quanto svolge due funzioni ben distinte in due diversi tipi cellulari, gli astrociti e le cellule T, e in aggiunta la sua modulazione può portare ad un diverso esito delle stesse. Rai negli astrociti agisce come promotore della loro risposta nociva alle cellule T encefalitogeniche, promuovendo infatti la produzione di mediatori pro-infiammatori (IL-6 e NO) e compromettendo l’attività di CD39. Nelle cellule T invece, dove è espresso a livelli molto più bassi, agisce attenuando la via di segnalazione del TCR, regolando quindi l’attivazione e la proliferazione di queste cellule. In questo lavoro abbiamo caratterizzato gli effetti opposti dell’espressione di Rai in questi due tipi cellulari, evidenziando come l’alterata espressione di questo adattatore molecolare, che avviene in contesti patologici, sia responsabile di specifiche disfunzionalità cellulari. I nostri risultati dimostrano che gli astrociti come meccanismo di protezione diminuiscono i livelli di Rai, in quanto abbiamo dimostrato che l’assenza di Rai negli astrociti promuove l’attivazione di risposte neuroprotettive, come l’aumento dei livelli di HSP70 e l’inibizione di NF-kB, e inoltre contribuiscono a generare un ambiente protettivo grazie al rilascio di vescicole ricche di proteine neuroprotettive. Al contrario abbiamo dimostrato che l’ipossia, una condizione che caratterizza infiammazione e ambiente tumorale, promuove l’aumento dei livelli di Rai nelle cellule T, guidandole verso l’acquisizione di un fenotipo disfunzionale caratterizzato dalla perdita delle loro funzioni effettrici. Questi risultati, dunque, evidenziano Rai come un potenziale target farmacologico, in quanto attraverso la sua modulazione possono essere attivate risposte protettive in differenti tipi cellulari e contesti patologici.