Comprehensive Evaluation of PD-L1, BCL-2 by Next-Generation Flow Analysis and FISH Abnormalities of Aberrant Plasma Cells in Patients Affected by Smoldering Multiple Myeloma

Introduzione. Il mieloma multiplo fumante (SMM) occupa una posizione intermedia tra quella che viene solitamente definita una condizione premaligna, la gammapatia monoclonale a significato indeterminato (MGUS) e il mieloma multiplo sintomatico (MM). Il mieloma smoldering ha un carico di malattia maggiore rispetto alla MGUS, ma non mostra danni agli organi né i cosiddetti Myeloma Defining Events (MDE) osservati nei pazienti sintomatici. Nei pazienti affetti da SMM le plasmacellule tumorali circolanti (CTPC) sono state associate ad un aumentato rischio di progressione al mieloma multiplo (MM). Scopo dello studio. L'obiettivo è valutare mediante citometria a flusso-Next Generation Flow (NGF) le caratteristiche delle PC nel midollo osseo (BM), la presenza di CTPC, l'espressione di BCL-2 e PD-L1, correlando i risultati con l'analisi FISH per le alterazioni che configurano la cosiddetta citogenetica a rischio alto e standard [del17p, t (4; 14), gain 1q, t (11; 14), t (14; 16)]. Risultati. Da settembre 2019 a giugno 2022 abbiamo analizzato 28 pazienti (M 20; F 8) con un'età mediana di 66 anni (40-85). I pazienti sono stati monitorati secondo le attuali linee guida IMWG. Secondo il modello di rischio MAYO 5/28 erano a basso rischio, 17 a rischio intermedio e 6 ad alto rischio di progressione. Attualmente nel sangue periferico non sono state rilevate le CTPC, né allo screening né alle valutazioni successive/ultimo follow-up. I marcatori più espressi a livello midollare erano CD56 (89%), CD27 (92%), CD81 (71%), 2 marcatori erano meno espressi: CD28 (42%), CD117 (28%), CD200 (10%), CD20 (14 %), CD19 e CD45 (3,5%). CD19 era presente solo in 1 paziente di sesso femminile a rischio intermedio che è progredita in mieloma attivo, ora in trattamento, mentre CD45 è stato riscontrato in 1 paziente di sesso femminile a rischio intermedio che ha mantenuto una malattia stabile all'ultimo follow-up. La coesistenza di marcatori che di solito sono reciprocamente esclusi è stata rilevata rispettivamente in 10/28 pazienti (CD27 + CD28 +) e in 3/28 casi (CD27 + CD28 + CD81 + CD117 +). BCL-2 (MFI) era altamente espresso in 11/28 casi (mediana 13,4; ≥ 13,5 nel 33,3%) mentre PD-L1 era positivo in 7/28 casi (25%). Nessuno dei pazienti presentava caratteristiche citogenetiche ad alto rischio. All'ultimo follow-up 4/28 pazienti (2 M; 2 F) hanno avuto una progressione ad MM sintomatico: alla diagnosi 3 erano a rischio intermedio e 1 ad alto rischio, secondo il modello progressivo MAYO. La PFS è stata generalmente influenzata da FLCr (P = 0,0013). Inoltre, una percentuale più alta di plasmacitosi del midollo osseo (> 30%) può avere un impatto negativo sulla PFS con significatività statistica (P = 0,0332). La PFS è stata significativamente influenzata dall'espressione di BCL-2 (P = 0,094): nel gruppo con negatività per BCL-2 la PFS media era 61.778 rispetto alla PFS media di 90 mesi in quelli positivi. La PFS sembra essere influenzata anche dai livelli di PD-L1, anche se senza significatività statistica (P = 0,2986). I pazienti ad alto rischio MAYO sembrano avere una sopravvivenza inferiore, ma non è stata determinata una significatività statistica nelle diverse categorie (P = 0,19). La PFS non è stata influenzata statisticamente dall'entità CM e B2M. Tutti i 28 pazienti sono vivi all'ultimo follow-up. Conclusioni. L'attuale standard di cura in SMM è ancora una stretta sorveglianza clinica, al di fuori di sperimentazioni cliniche. I nostri dati necessitano di ulteriori indagini. Ciò che conferisce una tendenza positiva nella PFS nei pazienti che hanno espresso BCL-2 in eccesso deve essere ulteriormente esplorato. L'espressione diversificata dei marcatori analizzati conferma l'elevata eterogeneità e complessità anche della fase di smoldering del mieloma. Sono in corso ulteriori studi per identificare marcatori genomici, clinici, di laboratorio e/o citometrici più accurati sul PB che ci consentirebbero di assegnare il rischio individuale in modo più preciso.