Development of New Drugs for the Treatment of Oral Cancers

Le terapie epigenetiche rappresentano una delle aree più promettenti e innovative della scienza moderna. In particolare, l'uso di inibitori delgli enzimi della famiglia histone deacetylases (HDAC) 'HDAC ha acquisito un notevole interesse come strumenti terapeutici grazie al successo dell'approvazione della FDA di quattro farmaci. Tuttavia, a causa della natura pan-inibitoria di questi composti e dei loro effetti collaterali, vi è un urgente bisogno di identificare inibitori selettivi delle differenti isoforme. A questo proposito, l'unicità dell'isoforma HDAC6 ha attirato l'attenzione diffusa su vari programmi di scoperta di farmaci. A differenza di altre isoforme HDAC, HDAC6 contiene due domini catalitici e quindi agisce sia su substrati istonici che non-istonici. La sovraespressione di HDAC6 è stata collegata a molte condizioni patologiche come cancro, neurodegenerazione, autoimmunità, malattie infettive e disturbi rari. Inoltre, recenti studi che evidenziano la bassa incidenza di letalità nei modelli di topi knockout per HDAC6 sottolinea i benefici dell'uso di inibitori selettivi di HDAC6 rispetto agli inibitori pan o parzialmente selettivi. Sulla base di questi fatti, molti gruppi di ricerca hanno sviluppato attivamente numerosi inibitori selettivi dell'HDAC6 per varie terapie. Questo lavoro di tesi si concentra sulla porgettazione razionale, fatta presso il notro laboratirrio di chimica computazionale, sullo studio delle ralazioni struttura-affinità (SAR) sulla sintesi e lo svuluppo di nuovi inibitori potenti e selettivi per HDAC6 come agenti antitumorali. Saranno anche discussi i risultatii ottenuti relativamente agli studi a raggi X e alla valutazione biologica dei composti sviluppati e oggetto del presente lavoro di tesi. In particolare, sulla base della struttura modulare deio composti sviluppati, sono stati sintetizzati due nuovi “cap-groups” che hanno consentito l’inserimento di diverse decorazioni per ottenere elevata potenza e selettività nei confronti di HDAC6. I composti con le migliori prestazioni sono stati sottoposti a screening in varie linee cellulari tumorali per valutarne la loro citotossicità, i loro effetti sul ciclo cellulare e il potenziale pro-apoptotico. Inoltre, sulla base dei rapporti che indicano l'uso di inibitori di HDAC6 su STAT3, alcuni dei composti sono stati valutati per la loro attività inibitoria su STAT3. Inoltre, è stato valuatato il potenziale di mutagenicità e citotossicità per i composti per determinare il loro profilo di sicurezza e tossicità. In conclusione, questo lavoro ha consentito lo sviluppo di una nuova serie di inibitori potenti e selettivi per HDAC6 come agenti antitumorali dotati di promettenti profili terapeutici.